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全球范围,肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的发病率排第五位、病死率排第三位。我国每年的新发病例约36.6万余例,而死亡例数更是高达 32.1万例,严重威胁我国人民的身体健康。尽管采用了现代的治疗模式,包括改进手术方法、综合治疗和靶向药物治疗,但是,HCC患者的总生存率并没有得到显著提高。目前,以AFP检测和肝脏超声检查为基础的早期筛查方法在敏感性方面仍然存在一定的不足,根据肿瘤分期的不同,手术切除后5年内的OS在37% - 66%。因此,如何能够早期筛查和监测预后复发已经 成为HCC领域的研究热点。
CTC是由原发实体肿瘤来源后转移到血液系统或淋巴系统,进而在血液、骨髓、淋巴结和其他健康器官中定位后转移的肿瘤细胞,这一过程发生在肿瘤生长的每个过程。与传统的组织学活检不同,CTC所需求的样本获取更加便利,具有微创、可重复的优势。在HCC中,以CTC检测为代表的液体活检技术已经成为个体化医疗时代临床检测的重要一环,也已经成为HCC早期筛查、监测复发、耐药靶点检测等领域的研究热点。
研究发现,CTC的阳性率和数量与HCC的肿瘤大小、肿瘤门静脉血栓、TNM分期呈正相关。Xu等研究发现CTC阳性率与TNM分期显著相关,在>80%的HCC患者中可检测到CTC,即使是早期患者或肿瘤直径<2cm患者同样适用。结果表明,肝癌在发生、发展过程中存在异质性,早期就可能通过转移发展为全身性疾病,对于早期诊断不明确、AFP阴性或影像学不典型的高危患者,CTC检测可能为HCC早期诊断提供一定的指导意义,有助于可疑早期患者的筛选。
肝癌术后早期复发转移已经成为影响肝癌患者预后的重要原因,探索肝癌根治性切除术后转移复发的相关因素已经成为该领域研究的热点。目前影响肝癌预后的危险因素主要包括肿瘤包膜不完整、 门静脉癌栓、肝内子灶或多发肿瘤、MVI等,血清中寻找预测早期转移复发的分子标记物也是目前研究的热点。研究表明,CTC计数与肝癌患者BCLC分期、早期复发转移、AFP水平密切相关。有数据显示,BCLC-A期患者的CTC阳性率明显低于BCLC分期B期和BCLC分期C期患者的CTC阳性率,肝癌术后早期转移患者的CTC检出率要明显高于非早期转移患者的CTC检出率(71. 9%)。综合目前的数据,术前CTC检测在HCC患者预后复发预测中具有一定的价值,常预示复发转移的可能,术前CTC检测对BCLC分期A期患者的预后预测更有指导意义,对HCC早期行根治性切除术后患者的综合治疗更有指导意义。
HCC具有明显的肿瘤异质性,是影响HCC患者预后的重要因素,也是制订个体化治疗的依据之一。肝癌患者个体化综合序贯治疗是目前的重要策略,主要体现在根治性切除结合术后TACE、射频消融、靶向药物、放疗、系统化疗等多种治疗方案,在不同节点采取不同的措施,对肝癌患者的治疗采取最优方案。研究表明,HCC患者CTC中pERK + /pAki的表达与患者病理组织中的分型一致(90%),经索拉非尼治疗后CTC中pERK + /pAki的表达明显下降,pERK + /pAkiCTCs是无进展生存期的独立预测因子,pERKe /pAktf CTC患者对索拉非尼治疗更加敏感。CTC检测在指导肝癌患者个体化治疗方面的研究仍然存在较大的差异性,这一领域的应用更应有多中心、 大样本的支持,尤其是需要统一的富集鉴定方法的支持。目前,多数研究是单中心病例对照研究,样品量有限,证据等级不够,具备足够样本量和长期随访的多中心前瞻性研究是目前所必需的。
CTC是敏感的生物标志物,可以进行早期诊断、实时监测和分子鉴定,促进精准医学的实施,CTC检测可能为临床医师和研究人员提供人体化和有效的治疗策略。
参考文献
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